ヒト胎児における神経管欠損と子宮の発達

May 08, 2023

Scientific Reports volume 12、記事番号: 14051 (2022) この記事を引用

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メトリクスの詳細

中枢神経系の最も一般的な奇形の 1 つは、胎児の神経管の変化に関連しています。 私たちは、無脳症が人間の妊娠第 2 学期中の子宮の発育に影響を与えるという仮説を立てました。 この研究の目的は、無脳症の胎児の子宮の生体測定パラメータを研究し、重要な点で正常頭児の胎児と比較することでした。 私たちの研究では、受胎後 12 ～ 22 週間（WPC）の月齢の 34 人の女性胎児（22 人は正常、12 人は無脳症）が分析されました。 骨盤を解剖し、生殖管を個別化した後、Image J ソフトウェアを使用して子宮の長さと幅を評価しました。 Wilcoxon-Mann-Whitney 検定を使用して統計的に平均を比較し、線形回帰を実行しました。 対照群と無脳症群を比較すると、子宮の長さ (mm)/重量 (g) × 100 (p = 0.0046) と子宮の幅 (mm) / 重量 (g) × 100 (p = 0.0013) の間に有意差があることがわかりました。 。 線形回帰分析により、正頭症胎児 (12.9 ～ 22.6 WPC) では相関関係に 80% の有意性が見出され、無脳症胎児 (12.3 ～ 18.6 WPC) では 40% の有意性が見出されたことが示されました。 子宮の測定値は無脳症グループの方が大きかったが、研究期間中の子宮の幅と長さの成長曲線には差がなかった。 無脳症がヒトの胎児期の子宮の発育に影響を与える可能性があることを示唆する仮説を裏付けるには、さらなる研究が必要です。

神経管欠損症（NTD）は、中枢神経系の最も一般的な先天奇形の 1 つで、出生時の平均有病率は 10001 人に 1 人です。無脳症は最も重度の NTD であり、3 番目から 4 番目の神経管の不全が原因です。受胎後 1 週間 (26 ～ 28 日) 2. 無脳症が他の臓器や系に二次的な影響を与える可能性があるため、無脳症の状態をより深く理解するための研究が動機付けられています。

最近、腎臓と集合系 2,3、尿管 4、膀胱 5、前立腺 6,7、陰茎 8、睾丸 9、女性の外生殖器 10、膣 11 を含む、無脳症胎児の泌尿生殖管が研究されています。 一部の著者は、ホルモン刺激に対する男性と女性の無脳症胎児の反応が異なることを指摘しています12。 この違いの理由の 1 つは、副腎組織のその部分が男性化ホルモンの産生にも関与しているため、無脳胎児における副腎皮質の発育不全について説明した論文で説明されています 13,14,15。 このシグナル伝達が存在しない場合、XY 胎児はその性的特徴を完全に成長させることができません。 したがって、理論的には、神経内分泌の観点から、無脳症は子宮を含む婦人科構造の発達に悪影響を与えることはありません。 しかし、別の観点から見ると、NTD は子宮を取り囲む神経叢の発達に影響を与える可能性があります。

子宮は傍中腎管 (またはミュラー管) に由来します。 8週目までに、傍中腎管が頭尾方向に合流し、妊娠第1学期の終わりには子宮と他のミュラー管構造の発達が完了します16,17。 無脳症が子宮の形態形成に及ぼす影響に関する研究はまだ不足しています。

私たちは、無脳症がヒトの胎児期の子宮の発達に影響を与えるという仮説を立てました。 これらの変化の確認は、NTD が女性の生殖器の発達に及ぼす影響に関する将来の研究において重要になる可能性があります。 この研究の目的は、無脳症の胎児の子宮直径を比較し、異なる在胎週数の正常頭児の胎児の生体パラメータと比較することでした。

この研究で使用された胎児（コントロールとAWDの両方とも両親のインフォームドコンセントを得て）は、保健省オズワルド・クルス財団フェルナンデス・フィゲイラ研究所の病理学部門から、当大学と提携して関係者を通じて入手した。協力期間。

この研究は、リオデジャネイロ州立大学病院のヒト研究倫理委員会（CEP / HUPE）によって承認され、その番号は（IRB: 2.475.334、CAAE: 78881317.4.0000.5259）でした。

この研究は、ヒトを対象とした研究としてブラジル保健省、国家保健評議会、国家研究倫理委員会（CONEP）のプラットフォームにも登録されている。 この文書で使用されたすべての方法が、関連するガイドラインと規制に従って実行されたことを確認します。

低酸素症のため中絶された受胎後12～22週齢（WPC）の34人の女児（22人は明らかな異常がなく、12人が無脳）を研究した。 それらはすべて肉眼的によく保存されており、病院の産科部門から寄贈されたものです。

在胎週数は、足の長さの基準に従って WPC で決定されました。 この基準は現在、在胎週数を推定するための最も許容可能なパラメーターと考えられています18、19、20。 胎児は、解剖直前に頭臀長 (CRL) および体重に関しても評価されました。 すべての測定は同じ観察者によって実行されました。

人体計測データを編集した後、両側肋骨下切開開腹術によって標本を徹底的に解剖し、腹部臓器の視覚化と胎児骨盤の「一括」抽出を可能にしました。

骨盤ブロックは、我々の研究室で立体拡大レンズ (Zeiss Discovery V8 顕微鏡 16/25x) を使用して顕微解剖を行うまで、ホルムアルデヒドをあらかじめ充填した容器に保管しました。 すべての胎児は、顕微手術の実務経験を持つ同じ研究者によって同一の条件下で解剖されました。

骨盤を開いて泌尿生殖器を露出させて確認し、生殖管と尿路を分離した。 子宮を完全に解剖した後、顕微鏡 (Zeiss Axiocam 506 Color、6 メガピクセル) に取り付けられたカメラで写真を撮影し、画像を TIFF ファイルに保存しました。 生体測定パラメータは、観察者間分析と比較して観察者内での精度が高いため、Image J ソフトウェア バージョン 1.46r を使用して同じ観察者が測定を実行して記録されました。 子宮の寸法は、子宮頸部から子宮底までの長さ、およびその幅が子宮卵管接合部間の距離に等しいと仮定して測定されました（図1）。 データはミリメートル単位で表されました。 すべてのデータは 2019 年 7 月から 2021 年 12 月までに収集されました。

人間の胎児の子宮の測定。 (A) 子宮の幅 (1) と子宮の長さ (2) を測定するために使用されるメートル基準を示す女性器官の概略図、および (B) の助けを借りて解剖した、受胎後 18 週間の女性胎児の生殖器官顕微鏡（倍率×16/25）。 子宮の幅 (1) と子宮の長さ (2) の測定は、Image J ソフトウェア、バージョン 1.46r を使用して行われました。

すべてのパラメータは統計的に処理され、グラフで説明されました。 データの正規性を検証するために Shapiro-Wilk 検定が使用されました。 その後、正常頭児胎児と無脳症胎児の定量的データの比較にウィルコクソン・マン・ホイットニー検定が使用され（p < 0.05）、ボンフェローニの補正によって有意水準が調整されました。

子宮の測定値については、胎児年齢に応じて単純な線形相関 (0.4 未満の r2 値は非常に弱い相関を反映し、0.4 ～ 0.7 の r2 は中程度の相関を反映し、0.7 より大きい r2 は強い相関を示します) を計算しました。 統計分析は、GraphPad Prism ソフトウェア (バージョン 9.2.0) を使用して実行されました。

この研究は、国家科学技術開発評議会 (CNPQ—ブラジル) (助成金番号: 301522/2017) およびリオデジャネイロ州研究財団 (FAPERJ) (助成金番号: E26/202.873/2017) の支援を受けました。

この研究は、人体実験に関する病院の組織委員会の倫理基準に従って実施されました。 (IRB: 2.475.334、CAAE: 78881317.4.0000.5259)。

この研究中に生成または分析されたすべてのデータが、Scientific Reports に提出されたこの公開論文に含まれていることを確認します。

対照群および無脳症群の 34 人の胎児のすべての生体測定データを表 1 に報告します。すべての胎児の生体測定パラメータと子宮の測定値の統計分析を表 2 に報告します。

胎児の在胎週数は受胎後 12 ～ 22 週 (WPC) でした。 正脳群の平均在胎齢は 17 WPC でしたが、無脳群の平均在胎齢は 15 WPC でした。 この差は統計的に有意ではありませんでした (p 値 0.0819)。

胎児の体重は22〜248グラム（g）の範囲でした。 正常頭症グループの平均体重は170.64 gでしたが、無脳グループでは79.917 gでした。 この差は統計的に有意でした (p 値 0.0017)。

サンプル全体における胎児の頭臀長 (CRL) の測定値は 7 ～ 20 cm (cm) の範囲でした。 正常頭症グループの平均 CRL は 13.95 cm でしたが、無脳グループでは 9.75 cm で、統計的に有意な差がありました (p 値 0.0015)。

子宮の長さの測定については、群間の統計的有意性は確認されませんでした（対照群：2.02～6.36 mm/平均 = 3.59 mm/SD+ -1.43 vs. 無脳症：1.71～5.44 mm/平均 = 2.97 mm/SD + -1.21、 p = 0.1070）および子宮幅（対照：1.99〜7.91 mm/平均 = 3.84 mm/SD+ -1.27 vs. 無脳症：2.08〜6.48 mm/平均 = 3.65 mm/SD+ -1.23; p = 0.3360）。

それぞれのケースで子宮の長さと体重のデータが胎児の体重に正規化され、比較されると、子宮の長さ/胎児の体重 × 100 と子宮の幅/胎児の体重 × 100 という 2 つの新しい変数が計算されます。子宮の長さの間に有意な差があることが特定されます。コントロールと無脳症グループを比較する場合は、(mm)/体重(g) × 100 (p = 0.0046) および子宮の幅 (mm)/体重 (g) × 100 (p = 0.0013) となります。 正常児および正常児における子宮の長さ (mm) / 重さ (g) × 100 (p = 0.0046) と子宮の幅 (mm) / 重さ (g) × 100 (p = 0.0013) の相関関係に関する調査結果の要約無脳症グループは表 2 に報告されています。

正常群と無脳症群で研究した相関関係に関する結果の要約を表 3 に報告します。線形回帰分析により、正頭症の胎児 (WPC 12.9 ～ 22.6) では相関関係に 80% の有意性が見出され、無脳症の胎児では 40% の有意性が見出されたことが示されました。研究期間中の胎児 (12.3 ～ 18.6 WPC)。

在胎週数（WPC）は、対照群（12.9～22.6 WPC）（y = 32.44x − 2.015）および無脳症群（12.3〜18.6 WPC）（y = 39.71x − 2.015）の子宮の長さ（mm）と相関していた。 3.190）。 その結果、在胎期間は正常胎児（対照）および無脳胎児の子宮長と有意かつ正の相関があることが示された。 在胎週数 (WPC) は、対照群 (12.9 ～ 22.6 WPC) (y = 19.31x + 50.89) および無脳症群 (12.3 ～ 18.6 WPC) (y = 24.211x – 11.25）。 結果は、在胎期間と正常（対照）胎児および無脳症胎児の子宮幅との相関関係が統計的に有意ではないことを示した（図２および表３）。

この図は、子宮の生体データと胎児年齢 (WPC)、体重 (g)、および頭臀長 (cm) を比較した線形回帰分析を示しています。 (A) 子宮の幅 × 胎児の年齢: 線形回帰分析は、正常なグループと無脳症のグループにおける胎児の年齢と子宮の幅の間に有意でない相関関係を示しています。 (B) 子宮の長さ × 胎児年齢: 線形回帰分析は、正常群と無脳症群における胎児年齢と子宮の長さとの間に有意な正の相関関係を示しています。 (C) 子宮幅 × 胎児年齢: 線形回帰分析は、正常群と無脳症群における胎児の体重と子宮幅の間に有意な正の相関関係を示しています。 (D) 子宮の長さ × 胎児の体重: 線形回帰分析は、正常なグループでは胎児の体重と子宮の長さの間に有意な正の相関関係を示しますが、無脳症グループでは有意ではありません。 (E) 子宮の幅 × 頭尻部の長さ: 線形回帰分析は、無脳症グループでは胎児の体重と子宮の長さとの間に有意な正の相関関係を示しますが、正常なグループでは有意ではありません。 (F) 子宮の長さ × 頭尻部の長さ: 線形回帰分析は、正常グループでは胎児の体重と子宮の長さとの間に有意な正の相関関係を示していますが、無脳症グループでは有意ではありません。

胎児の体重は、対照群（12.9〜22.6 WPC）（y = 0.00864x + 2.113）および無脳群（12.3〜18.6 WPC）（y = 0.004112x + 2.646）の子宮の長さ（mm）と相関していました。 その結果、胎児の体重は正常群の子宮の長さと有意かつ正の相関があるが、無脳症群ではそうではないことが示されました。 胎児の体重は、対照群（12.9〜22.6 WPC）（y = 0.006672x + 2.706）および無脳群（12.3〜18.6 WPC）（y = 0.009322x + 2.901）の子宮の幅（mm）と相関していました。 その結果、胎児体重は正常群および無脳症群の子宮長と有意かつ正の相関があることが示された（図２および表３）。

CRL (cm) は、正常胎児 (12.9 ～ 22.6 WPC) (y = 0.2142x + 0.5989) および無脳胎児 (12.3 ～ 18.6 WPC) (y = 0.06239x + 2.366) の子宮の長さ (mm) と相関していました。 ）。 その結果、CRL は正常群の子宮の長さと有意かつ正の相関があるが、無脳症群の子宮長とは相関しないことが示されました。 CRL は、正常胎児 (12.9 ～ 22.6 WPC) (y = 0.1436x + 1.841) および無脳胎児 (12.3 ～ 18.6 WPC) (y = 0.2579x + 1.132) の子宮の幅 (mm) と相関していました。 CRL は、無脳症グループの子宮幅と有意かつ正の相関関係がありましたが、正常グループの子宮幅とは相関しませんでした (図 2 および表 3)。

正常な胎児では、妊娠の最初の月の終わりに GnRH を含むニューロンが人間の脳に存在します 22。 下垂体は胎児生後少なくとも 9 週間からゴナドトロピンを合成できるため 23,24、そのため胎児循環へのゴナドトロピンの放出は妊娠第 2 学期の初めまでに証明できます。 妊娠中期の循環黄体形成ホルモン (LH) および卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルは、男児よりも女児の方が有意に高かった 25。

生殖管の分化は、SRY 遺伝子の有無と、抗ミュラー管ホルモン (AMH) およびテストステロンの作用によって最初に調整される代謝経路に依存します。 したがって、遺伝的に XX である女性の胎児は、抗ミュラー管ホルモン (AMH) およびテストステロンの直接作用の影響を受けにくいと予想されます。

胎児の卵巣は AMH を分泌できませんが、卵巣での発現は妊娠第 3 期の免疫組織化学によって検出でき、AMH が胎児期の早い時期から卵巣の発達に役割を果たしていることが示唆されています 16,26。 女児の循環 FSH 濃度は妊娠中期に高く、出生時には低レベルに低下しますが、出生後の下垂体活性化中に一時的に再び上昇します 27。 未熟児女児では、出生後の FSH レベルが非常に高いことが報告されており、これは乳児期の下垂体卵巣機能の変化を示しています 27,28。

この意味で、中枢神経系の羊水への曝露は脳組織に不可逆的な損傷を引き起こすため、無脳胎児では一次ホルモン軸が損なわれると想定でき、これは生殖器官の異常な発達を反映している可能性があります1,9。 。

卵胞は約16週で発育し始め、顆粒膜細胞を含む原始卵胞が生後16週までに存在するにもかかわらず、胎児の卵巣はエストロゲンをほとんど分泌しないため、胎児の卵巣は女性の性分化に何らかの役割を果たしているとは考えられていないため、この相関関係は男児の場合により確実であると考えられる。 20週間16． 女性の外生殖器の発達は、男性の胎児のように胎児性腺ホルモンの影響を受けないことが記載されています 29,30。

男児では、正常な胎児と無脳症の胎児の生殖管の発達に関する比較研究が長年にわたって行われてきました。 Zondek & Zondek は 1960 年代に、前立腺が顕著な、場合によっては極端な化生変化を示し、時には正常な対照の外観を上回ることさえ観察しました 7。 別の論文で、これらの研究者らは、精巣の体積が、同様の発育期間を有する対照群の精巣の体積よりも小さいと指摘した12。

私たちの部門では、Pires ら。 無脳症の胎児の精巣容積は胎齢とともに増加せず、正常な胎児よりも発達が遅いことが観察されました。 一方、同じ研究チームは、無脳症の胎児の前立腺の発達に有意な違いは観察しませんでした6,9。 同じ意味で、Carvalho らは、組織学的および免疫標識技術を用いて、無脳症は胎児の陰茎の構造的変化を引き起こさないと結論付けました 8。

メスの胎児に関しては、Baker と Scrimgeour は、無脳胎児と対照胎児の卵巣における生殖腺の発達がほぼ同一であることを実証しました 31。 ZondekとZondekは異なる結果を報告し、無脳症患者の卵巣の容積は、妊娠36週までは対照の卵巣の容積よりも大きく、妊娠最後の月にはやや小さくなることを示唆した。 顕著な程度の形成不全はない12。

当科の以前のデータでは、膣の形態に違いはありませんでしたが、妊娠中期の無脳症グループでは膣の長さと幅が小さかった11。 外性器に関して変化が認められ、無脳症の胎児はより原始的な外性器を持つ傾向があり、クリトリスの長さと幅、膣入口の長さと幅、陰核間の距離といったいくつかの基準点からの解剖学的距離が減少していた。大陰唇とクリトリスと肛門の距離。 これらの所見にもかかわらず、これらの胎児の膣口と肛門の間の距離には大きな変化はありませんでした10。

正常な胎児と無脳症の胎児の子宮に関する比較研究は文献にほとんどありません。 ゾンデックとゾンデックは、妊娠第 3 期に死産した無脳症の女性胎児の生殖器構造を評価しました。 彼らの組織学的調査では、血管、間質、腺の増殖、さまざまな程度の腺分泌物が存在し、妊娠最後の月に完全に発達するなど、子宮が正常に発育していることが実証されました 32。

本論文は、ヒト胎児の妊娠第 2 期における子宮発育の最初の標準パラメーターを報告します。 私たちの測定値の統計分析は、子宮の直径が評価されたグループ間で異なることを示しています。 子宮の測定値は無脳症グループで有意に大きく、線形回帰分析の結果、対照群では相関関係に 80% の有意性が見出され、無脳症胎児では 40% の有意性が見出されましたが、子宮の幅と長さの成長曲線には統計的な差は見られませんでした。妊娠第 2 学期。 おそらく、以前の研究で証明されているように、無脳胎児における一次ホルモン軸の関与と、その結果としての胎児の生殖器系器官の成長の変化のため、NTD はヒトの妊娠期間中の子宮の発育に影響を及ぼしている可能性があると推測できます 5,9 、10． しかし、この仮説を裏付けるためには、妊娠第 3 期の胎児の変化をより適切に評価するために、超微細構造分析や高度な組織学的分析を含むさらなる研究が必要です。

子宮の発育は、無脳症とは関係なく、他の要因の影響を受ける可能性があります。 Vangl2 遺伝子は神経管の閉鎖 (主に劣性効果) に不可欠であり、独立して女性の生殖管の発達 (優性効果) に重要であると考えられています。 以前の実験研究では、Vangl2-Lp 変異のヘテロ接合体は軽度の脊髄神経管欠損を発症しますが、高頻度で膣無穿孔も示します 33。 さらに、マウスの Vangl2 変異体の場合は単なる一例であり、NTD の主要な影響は女性の生殖管に対する影響とは別個に現れることを明確にすることが重要です。 同様の影響を与える他の遺伝子や環境要因も存在する可能性があります。

私たちの研究のいくつかの限界について言及する必要があります。(a) 無脳胎児と対照群の WPC が不均等であること。 (b) 研究した 2 つのグループでは子宮の成長パターンを確認するための第 3 学期の胎児が存在しなかった。 (c) 私たちのサンプルでは子宮の組織病理学的分析が行われていない。 (d) サンプルサイズが小さい（ただし、無脳胎児はまれであるため、小さなサンプルの観察は依然として重要です）。 (e) 単一の観察者による子宮生体パラメータの測定。これは測定バイアスにつながる可能性があります。

正常な胎児と無脳症の胎児の子宮の寸法を比較した研究では、2 つのグループ間の違いが示されました。 子宮の測定値は無脳症グループの方が大きかったが、研究期間中の子宮の幅と長さの成長曲線には差がなかった。 無脳症がヒトの胎児期の子宮の発育に影響を与える可能性があることを示唆する仮説を裏付けるには、さらなる研究が必要です。 無脳症モデルのトランスレーショナルな側面は、発生学、胎児医学、新生児学、小児泌尿器学の分野で有望であることを繰り返します。

神経管欠損症

受胎後数週間

頭頂部から臀部までの長さ

黄体形成ホルモン

卵胞刺激ホルモン

抗ミュラー管ホルモン

倫理感謝状贈呈

国家科学技術開発評議会

リオデジャネイロ州研究基金

治験審査委員会

ミリメートル

平方ミリメートル

P値

ピアソン相関係数

標準偏差

対

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リオデジャネイロ州立大学泌尿生殖器研究ユニット、Rua Professor Gabizo、104/201、チジュカ、リオデジャネイロ、RJ、CEP 20271-320、ブラジル

アンドレ・LL・ディニス、ロドリゴ・R・ヴィエイラルベス、フランシスコ・J・B・サンパイオ、カーラ・M・ガロ、ルチアーノ・アウベス・ファヴォリート

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ALD: プロジェクト開発、データ収集、原稿執筆。 RRV: プロジェクト開発、データ収集、原稿執筆。 CMG: 統計、原稿執筆、データ収集。 LAF: プロジェクト開発、データ収集、原稿執筆。 FJBS: プロジェクト開発、データ収集、原稿執筆。

ルチアーノ・アウベス・ファヴォリートへの手紙。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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転載と許可

ディニス、ALL、ヴィエイラルベス、RR、サンパイオ、FJB 他人間の胎児における神経管欠損と子宮の発達。 Sci Rep 12、14051 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-18431-1

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受信日: 2022 年 5 月 10 日

受理日: 2022 年 8 月 11 日

公開日: 2022 年 8 月 18 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-18431-1

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